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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

最潮中国范儿丨新能源汽车成为中国智能制造“新名片”******

　　提起汽车，特别是传统汽车，很多人都会想到欧洲，因为那里是汽车工业的发源地；但眼下，提起新能源汽车，相信很多人想到的会是中国。如今，中国的新能源汽车卖到了全世界各地，包括汽车的发源地欧洲。

　　数据显示，目前在欧洲，每10台新能源汽车中，就有1台来自中国。去年，中国的新能源汽车给出了一张漂亮的出口成绩单：2022年前11个月，我国汽车出口278万辆，超过德国，成为全球第二大汽车出口国，其中，新能源汽车出口同比增长1倍。最潮中国范儿，今天我们关注中国的新能源汽车。

　　中国智能制造“新名片”

　　上海外高桥海通码头，一批国产新能源汽车正在依次装船。

　　上海外高桥港区海关查验九科科长陈佳：新能源国产汽车，这些车辆信息都是记录在这个铭牌上面。

　　这批新能源车的目的地不是亚非拉，而是老牌汽车工业基地欧洲。

　　上海外高桥海通码头调度员林峰：针对出口量的提升，码头采取了板车预约机制，跟客户确认运输计划，提早预留场地，提升了进港效率。

　　此时的欧洲，中国车销量正盛。这里是英国伦敦，这家开在市中心的销售店，吸引了很多当地消费者的关注。

　　上汽名爵英国公司销售总监安德鲁·斯图尔特：这款车在英国，是增长最快的车之一。这辆车本身制造得非常好，性价比高，科技感十足。

　　安德鲁告诉记者，这款车已经在欧洲十几个国家销售，网点数量2020年还是65家，眼下已经接近650家。他们对这款车在英国销售十分看好，2021年销售量是30000辆，2022年是51000辆，新的一年，他们又有了新目标。

　　上汽名爵英国公司销售总监 安德鲁·斯图尔特：2023年销售目标是超过7万辆。

　　目前，已经有十几个中国新能源汽车品牌出现在欧洲市场。在挪威，这款车今年刚刚交付，半年时间就卖出了1000多台。获得了挪威大中型豪华纯电SUV销售第三的成绩。

　　苏珊是挪威当地小有名气的高尔夫球手，她告诉记者，无论是外观还是内饰，包括其中一系列智能化的操作体验，这款来自中国的新能源车几乎满足了她所有的要求。

　　职业高尔夫球手苏珊·彼得森：我们有两个孩子、狗、很多高尔夫运动器材，因此在挪威能拥有一辆有足够空间且非常舒适、很棒的越野车，真是太完美了。我的体验非常好。

　　数据显示，中国新能源汽车已经占到了欧洲新能源汽车总销量的10%。2021年，中国新能源汽车全球出口量约55万辆，其中40%销售到了欧洲市场。如今的中国新能源车获得越来越多消费者的认可。

　　蔚来联合创始人秦力洪：今天中国企业率先纷纷出海，并且进入的是欧洲最发达、最核心的市场。中国汽车工业开始崛起，我们真正地从一个汽车大国在迈向一个汽车强国，电动化、智能化、全球化给了我们机会。

　　中国新能源汽车“三电”技术领先全球

　　物美价廉是中国制造的优势，但是国产新能源汽车能够在国外大卖，不仅仅是价格，还有更多是来自产品本身的竞争力。

　　如今，中国新能源汽车的电池、电机、电控——“三电”技术已经在全球领先。

　　这其中最大的竞争力就是来自电池，眼下，全球动力电池销售前十的企业中，有一半以上来自中国。与中国电池企业合作，是当下很多国外企业作出的选择。

　　就在不久前，日本大发宣布，将与中国电池制造商在电池供应以及电池技术方面开展战略合作。随后不久，美国的福特、德国的宝马等公司也先后宣布，将采用中国供应商提供的电池包。

　　中国汽车工业协会常务副会长付炳锋：中国新能源汽车的发展走过的是一条自主创新的道路，那么我们的三电（电池、电机、电控）大都是我们的企业自主研发的，产业化布局非常齐备，也支撑了国外品牌在中国的发展。

　　在广州番禺汽车城，一条自主电芯生产线将在今年1月投产。

　　因湃电池科技有限公司总经理许俊海：我们现在电池包的电量在我们的车上面搭载的话，能够跑600公里以上。

　　如今，中国的电池、电机、电控“三电”能力已经在全球遥遥领先。当前的中国汽车产业正迅速往电动智能方向进化，中国汽车品牌也正在重新定义新能源汽车。

　　广汽埃安新能源汽车股份有限公司总经理古惠南：大量的这个科技创新，电池、电机、电控到智能网联、智能辅助驾驶系统，到网联系统，都得到了快速发展。主要就是政策、资本以及科技和市场共同发力，才有今天中国新能源车引领世界的一个现象的达成。

　　“中国智造”为海外消费者提供“中国式服务”

　　我们国产新能源汽车除了在“三电”技术领域领先全球以外，新的服务模式也让国外消费者抱有不小兴趣。

　　2022年12月1日，中国新能源汽车品牌在荷兰南部城市上线了一座可以为新能源汽车进行换电服务的换电站。这也是继挪威、德国和瑞典之后，第四个上线换电站的欧洲国家，改充电为换电，中国企业的想法被很多当地消费者点赞。

　　荷兰中国品牌汽车用户安德鲁·普莱斯：从我的角度来，这是很好的开端，这个策略可以持续下去，用换电替代充电。中国一向是以高效率闻名，我认为他们在欧洲市场是能够有所作为的。

　　总台记者在现场也体验了一下，在5分钟内，汽车的旧电池即可被更换，而新电池的充电量在90%左右。换电站的工作人员告诉记者，每天可进行多达312次换电。

　　挪威进口商总经理克努特·阿斯：我们公司从事汽车进口业务有超过100年的历史，和中国汽车公司一起工作是很好的合作，因为他们倾听我们的需求。

　　克努特看来，中国工厂很愿意和经销商沟通，并且改动原来的方案更符合当地消费者的诉求，还有中国新能源汽车公司甚至要求企业高层直接跟客户互动，解答问题。

　　挪威投资促进局中国区负责人武瑊：中国国内的新能源车企这些年加快了走出去的步伐。通过本地化运营建设，以及与当地合作伙伴联合对产品进行定制化的开发，一方面适应了北欧和欧洲其他地区客户的一些本地化需求，也得到了当地消费者的认可。

　　中国新能源汽车出口正当时

　　到欧洲去，到汽车市场竞争的中心去，这是来自中国制造的底气，也正是这样的一股气势和自信，掀起一轮新的汽车出口潮。

　　在全球新能源汽车市场快速扩张的背景下，中国新能源汽车出口正当时。

　　（总台央视记者 张勤 王琰 罗宏进 陈丽 周驰森 张浩 郝晓丽 王梦 郑治 盛瑾瑜）

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）